固体分散体:助力药物制剂创新发展的技术~


来源:www.188betkr.com 青黎

[导读]随着固体分散体制备技术的发展进步与升级更新,批准上市产品不断增加,固体分散体制剂技术将充分展示其广阔的应用前景。

www.188betkr.com 讯生物制剂的发展深深依赖于制剂技术、药用辅料、给药装置、制剂设备、检测设备和包装材料等创新和发展,其中,药物制剂相关制备技术对药物制剂的发展起到了重要作用。王敬文等通过文献分析,回顾近十年来制剂相关技术发展,对多种制剂技术进行综述,总结发展历程、应用范围与特点、取得成就等内容,为我国药剂学及相关领域制剂相关技术的使用提供一定的参考,助力我国药剂学及相关领域的发展。


固体分散体


固体制剂的制备过程通常包括:原辅料的粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片等过程,以制备相应的散剂、颗粒剂、硬胶囊剂和片剂等。在上述固体制剂中,药物是以固体的形式分散在固体的辅料之中,其中,粉碎的目的是减小药物的粒径,混合是使分散更加均匀,这是最为朴素的固体分散的实例。对于难溶性药物而言,减小药物粒径与药物溶出速率乃至生物利用度的提高呈现明显的相关性,因此,以减小药物粒径为目的的制剂技术是一种迫切的需求,此时,固体分散体制备技术就应运而生。


固体分散体是药物以分子、胶态、微晶或无定型状态高度分散在适宜的固体载体中形成的固体分散体系,制备固体分散体的技术称为固体分散体制备技术,该技术是提高难溶性药物溶解度的有效技术手段之一。


发展历程


药物固体分散体的发展依赖于载体材料的应用与发展,按载体材料和药物分散状态,固体分散体技术发展大致经历以下几个阶段。


结晶固体分散体


1961年,熔融法制备磺胺噻唑-尿素混合物,提高磺胺噻唑的水溶性和口服生物利用度。1966年,提出固体分散体概念。以甘露醇为载体的固体分散体系得到建立。上述固体分散体常以尿素及甘露醇为载体材料进行制备,药物以结晶形式被包裹于水溶性载体中,在胃肠道可被充分润湿,溶解后释放出细胶体颗粒,且载体具有一定的增溶作用,从而提高药物的溶出速率和生物利用度。因此,采用熔融法或溶剂挥发法制备均一的药物载体溶液,最终获得药物以结晶形式分散于载体之中的固体,相比于粉碎而言,可获得更小的药物粒径,对提高固体药物制剂的质量是一种明显的进步。


无定形固体分散体


药物以无定形形态分散于适宜的载体材料。无定形固体分散体,因其缺乏晶格,可显著提高药物的溶出度,达到远高于药物平衡溶解度的超饱和浓度,形成超饱和给药体系。但当无定形固体分散体遇水时,会出现“弹簧-降落伞”现象,即形成药物过饱和溶液之后,药物成核、结晶,此时药物溶解度迅速下降。为解决这个问题,在制备无定形固体分散体时,加入聚合物高分子材料,与药物结合,包裹药物,防止药物结晶生长,可有效减缓药物结晶的速率,减缓药物溶解度下降的趋势。


已上市的无定形固体分散体产品中,常用的聚合物载体材料主要包括聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和羟丙基纤维素(HPC)等。此外,多孔辅料,如硅酸铝镁、介孔二氧化硅、多孔淀粉、介孔碳酸镁、羟基磷灰石及蒙脱石等,具有比表面积大、孔隙率大、吸附性强等优点,逐渐成为制备无定形固体分散体的载体。


含表面活性的固体分散体


以表面活性剂为载体,或以非晶态聚合物和表面活性剂混合物为载体,通过增加药物-聚合物的溶解度、非晶态分数、颗粒润湿性和颗粒孔隙率,改善药物稳定性和性能,避免药物再结晶。此外,当联合使用非晶态聚合物与表面活性剂时,有助于保护细晶沉淀物不被凝聚成较大的疏水颗粒,有利于药物溶出度及溶解度的增加。常见的表面活性剂的材料如菊粉、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠(SDS)等。


近年来,新型两亲性聚合物材料用于制备固体分散体的报道逐渐增加,如聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和2-甲基丙烯酰乙氧基磷酰胆碱单体与甲基丙烯酸丁酯单体嵌段共聚物等。常见的非晶态聚合物与表面活性剂联用的载体如泊洛沙姆-PVP和泊洛沙姆-PEG等。


缓控释或肠溶固体分散体


选择水不溶性的载体材料,如缓控释载体材料[乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、卡波姆、聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)等]或肠溶性载体材料[邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP55),醋酸纤维素酞酸酯(CAP),丙烯酸树脂类和羧甲基乙基纤维素(CMEC)等],制备缓控释固体分散体和肠溶性固体分散体。缓控释形固体分散体系,药物分子通常以晶型状态或者无定形状态存在于聚合物网状结构里,药物的溶出须先通过网状结构,肠溶固体分散体,药物释放是利用肠溶载体材料在肠道溶解而实现的。


制备技术


固体分散体的制备技术主要分为非溶剂法和溶剂法两大类型。非溶剂法制备技术主要包括:熔融法、热熔挤出法、KinetiSol法、微波法以及3D打印技术等,溶剂法制备技术主要包括:成膜法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法、超速喷雾干燥法、超临界流体法、静电纺丝法、激光熔融静电纺丝法以及溶液电喷雾技术等。


其中,喷雾干燥技术与热熔挤出技术是目前采用固体分散体技术上市产品主要采取的制备技术方法,如伊曲康唑和他克莫司,早期是采用喷雾干燥技术制备固体分散体,随后是采用热熔挤出技术制备固体分散体。


上市产品


固体分散体制备技术历经数十年的创新发展,所制备的固体分散体已成功用于便于患者服用的口服固体片剂和胶囊剂剂型的制备,先后有近四十个药物制剂品种获得FDA批准上市,如伊曲康唑、布洛芬、维拉帕米、依曲韦林、罗沙康唑、依维莫司、他克莫司、硝苯地平、瑞舒伐他汀、非诺贝特、维耐托克,等等,以提高难溶性药物溶解度、溶出速率和生物利用度。


尽管所制备的固体分散体仍存在老化现象和稳定性不佳的问题以及个别已批准上市产品出现退市的问题。但是,固体分散体技术依然为改善难溶性药物的口服给药提供了一种可行的技术方法。


随着固体分散体制备技术的发展进步与升级更新,批准上市产品不断增加,固体分散体制剂技术将充分展示其广阔的应用前景。


参考来源:中国药学杂志


(www.188betkr.com 编辑整理/青黎)


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