【原创】极为重要!固体分散体的粉体学性质研究


来源:www.188betkr.com 青黎

[导读]固体分散体既可以按照独立剂型进行申报注册,也可以作为中间体根据需要制成胶囊剂﹑片剂﹑微丸剂﹑滴丸剂﹑软膏剂﹑栓剂以及注射剂等多种剂型。

www.188betkr.com 讯固体分散技术始于医药领域,研究表明,将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系,可以改善药物的溶解性能,加快溶出速度,提高生物利用度。固体分散体(SD)是指将药物高度分散于固体载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体既可以按照独立剂型进行申报注册,也可以作为中间体根据需要制成胶囊剂﹑片剂﹑微丸剂﹑滴丸剂﹑软膏剂﹑栓剂以及注射剂等多种剂型。



(图片来源:SPX)


通常,SD大多数以粉体形式存在。粉体的性质包括粉体学第一性质和粉体学第二性质,其中粉体学第一性质主要指组成粉体的单个粒子的性质,如粉体粒子的形态、大小、粒径分布、比表面积等;第二性质主要指粉体整体作为一个集合体的性质,如粉体的密度、压缩成形性、流动性、吸湿性、润湿性等。


固体分散体粉体性质的研究


SD本身的粉体性质对SD性质及后续加工均会产生影响,如粒径的减小可以提高药物的溶解度及溶出速率,强吸湿性可以加速SD重结晶。但粒径的减小导致比表面积与体积比的增加,可能会出现一些固有的缺点,如产品的粘性、吸湿性强等,导致后续加工困难。


(1)粒径及比表面积


在药物开发中减小粒径是提高溶解度和溶解速率的一线策略,粒径的减小导致比表面积的增加。根据Noyes-Whitney方程,粒径的减小导致表面积增加,从而导致溶解增加。


粉体的基本性质通常与制备工艺及方法有密切的联系,喷雾干燥法制备的SD粒子小,容易发生聚集。Kiich等人通过喷雾干燥法制备SD,溶于水后得到25nm的悬浮液,将纳米悬浮液保存在25℃后,观察到纳米颗粒尺寸逐渐增加,且7天后颗粒尺寸变为93.9nm。这说明经喷雾干燥法制备得SD它会集聚而使粒径增大,但是这种增大是有限度的,不会改变粒径原本的计量单位,而且这种集聚是可逆的,可以通过物理等手段将其进行分散。He等通过实验证实,经喷雾干燥方式得到的SD中的药物处于无定形状态,比表面积大于纯药物。


(2)润湿性


通常在SD吸收药物之前会发生崩解和药物溶解,这可能受到许多因素的影响,包括表面润湿性,溶剂渗透以及赋形剂或药物的溶解和溶胀,润湿性对药物的释放和吸收起着至关重要的作用;当液体放在固体表面上时,铺展趋势称为润湿性。润湿性的增强通常与改善溶解度有关。通常,评估粉末的润湿性在制药学科中至关重要,其主要涉及包括造粒、崩解、溶解等过程。


Varghese等人通过研磨法制备SD,与原料药相比,SD的润湿性和稳定性均有一定的提高。林玲等人首先通过热熔挤出制备伊曲康唑-SD,然后研磨成细颗粒;与物理混合物相比,SD不仅可以提高伊曲康唑的溶解度,而且可以保持出色的物理稳定性,其原因归于润湿性增加。不同的SD制备方法会影响其的润湿性。


(3)孔隙率与流动性


SD的流动性和压缩效率会影响下游加工处理时间和片剂质量,例如,流动性差导致模型填充不准确以及剂量变化不可被接受;压缩效率问题可能导致片剂粘连,最终降低患者的依从性;压缩性通常与粉体的孔隙率有密切联系,较大的孔隙率压缩性差,这是因为存在较大的气流压力;另外,孔隙率大的SD由于存在较多的空气,这可能会加速SD的老化。


MarkT.等人通过热熔挤出与喷雾干燥制得的伊曲康唑-无定形SD之间的粉体性能差异非常显着。制备方法的选择会显着影响流动性、孔隙率。喷雾干燥的粉末比碾磨过的挤出物具有更小的粒径,更复杂的形态,更强的内聚性和更差的流动性;孔隙率研究表明,通过与特定的赋形剂混合,可以改变无定形分散体的流动性和压缩特性。这表明喷雾干燥或热熔挤出制备SD,粉末性能有显著区别。


(4)吸湿性


当环境湿度达到了一个范围值,粉体就会吸湿,造成粉体结块、变粘等,这会对粉体的理化性质产生极大的影响,也对后续进一步加工造成困难。在SD吸湿后,吸收的水分能降低SD的稳定性。而根据粉体学相关知识,SD的吸湿性不仅与载体材料的本性相关,还与SD的粒径、比表面积、孔容积、表面极性、润湿性等粉体学性质密切相关,因此,通过不同的制备方法可改善SD吸湿性。


研究表明,喷雾干燥法与冷冻干燥法制备的SD粒径较小,比表面积大,吸湿性较强;真空干燥法制备的SD粒径较大,吸湿性较弱。


固体分散体制剂开发中的挑战


(1)崩解


崩解是API从片剂中释放的必要条件。固体分散体中的无定型容易发生晶型转变,失去其高溶解度和溶出速率的优势外,用于稳定无定型状态的聚合物以及无定型还可能会形成胶凝聚合物网络,从而阻碍药物的溶解与释放。如在利托那韦-聚乙二醇固体分散体的体外溶出实验中,当利托那韦含量为20%或30%时,固体分散体在溶液中呈现凝胶化现象,溶出不完全。通过研究胶凝聚合物形成的影响因素及对片剂崩解的影响,可以制定替代性的崩解策略以提高性能,优化片剂的崩解并有效促进API释放。


(2)干法造粒


通过喷雾干燥获取的药物由于其粒度小、密度低通常表现出较差的流动性,这会导致压片机中的模具填充性能和重量产生较大的变化。在造粒步骤中还存在结晶的风险,因此,固体分散体通常避免采用湿法制粒,优选干法制粒,特别是碾压式干法制粒。


(3)功能性辅料


当溶出性能低于要求时,应考虑添加功能性辅料。固体分散体制剂的辅料包括表面活性剂、结晶/沉淀抑制剂和渗透促进剂等。表面活性剂的选择将遵循与固体分散体筛选阶段相似的方法。结晶/沉淀抑制剂可能包括来自固体分散体筛选阶段的聚合物(由于无定形固体分散体的低物理稳定性而被排除在外的载体辅料)。


小结:


溶解度是药物的固有理化性质,对药物的生物利用度有着重要影响。固体分散体可以增加难溶性药物的溶解度和溶出速率,提高生物利用度。SD粉体的基本性质可通过制备方法、工艺参数等来控制,与制备工艺有密切的联系。研究不同粉体性质SD的稳定性,可进一步完善SD稳定性研究系统,对SD制剂中的开发具有重要的探索意义和现实意义。目前SD的研究正在稳步发展,成为解决溶解度和生物利用度的主要方法。


参考来源:

1、新药唯康:固体分散体在口服固体制剂中的开发与应用

2、曾庆云.粉体性质及片剂辅料对穿心莲内酯固体分散体重结晶的影响

3、粉体网:药物剂型研究中固体分散技术综述

4、粉体网:固体分散技术在中药制剂中的应用优势



(www.188betkr.com 编辑整理/青黎)



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作者:青黎

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