www.188betkr.com 讯粘冲是指压片过程中粉末粘附在冲头表面的现象。粘冲按类型分可分为成膜（filming）、粘冲（sticking）、粘连（picking）。成膜指仅有一层物料粘附在冲头的表面，通常不导致片剂有明显缺陷，但是会导致片剂表面暗淡无光。粘冲是指由多层物料粘附在冲头表面，可能导致片剂表面有明显不平整和缺陷。粘连通常特指药粉卡在刻字冲或压纹冲的花样内部。以下讨论的粘冲包括成膜、狭义的粘冲以及粘连。
粘冲与物料性质、工艺参数、设备型号、环境温湿度等息息相关，因此粘冲可能发生在药物研发的很多阶段，如原料合成或结晶工艺变化导致的粉末性质改变、制剂工艺的变更、批量放大、生产场地的转移等。粘冲可能导致片剂缺陷、生产停止、产量损失等。
粘冲原因
一般来说，粘冲主要是由于API黏附在冲头表面，而非辅料。从本质上看，粘冲是否发生是冲头-API，API-API以及API-辅料之间作用相互竞争的结果。当API与冲头之间的相互作用大于颗粒之间的相互作用时，粘冲便会发生。粘冲原因可从冲模、原料和处方、工艺参数以及环境等角度考虑：
1.工程因素：
冲头凹陷的曲率：冲头太凹可能会导致片剂硬度不均一，片剂中心可能较软，增加粘冲或顶裂的可能性。
刻字或压纹：一般来说，刻字或压纹会显著增加粘冲的风险。为了减轻粘冲风险，可以将闭环的图案尽可能地做大，如字母“A”“B”中闭环区域。同时也可以避免有尖锐的转弯，如字母“W”“Y”。
冲头镀层：冲头表面的镀层可能会影响粘冲，有许多模具供应商提供特定的冲头解决方案。但总体上说依靠镀层解决粘冲问题绝非首选，而更应从原料、处方、工艺等角度考虑。
另外，冲头表面的粗糙度也会影响粘冲，但光滑或粗糙与是否容易粘冲无必然联系，Yoshiko Takeuchi等发现对乙酰氨基酚更容易在光滑的冲头表面粘冲，而布洛芬则更易黏附在粗糙冲头表面。
压片速度和压片停留时间：两者能通过改变API-API,API-辅料，API-冲头之间相互作用的相对强弱，从而影响粘冲。
2．原料、处方、工艺：
API性质
粘冲发生的根本原因在于药物与冲头金属之间的相互作用大于药物颗粒之间的内聚力，因此药物的化学结构起着决定性作用，若药物的某些官能团或极性表面与冲头有更强的相互作用，则会增加粘冲的风险。相应地，药物分子不同的固体形式（无定形/多晶型）以及晶体形状均会影响基团暴露的比例，从而影响粘冲。例如，同种晶型的甲芬那酸针状和块状晶体，针状晶体的粘冲风险更高，其原因在于其针状晶体有更大的表面极性，与冲头金属之间的相互作用更大。
API的粒径也会影响粘冲，一般来说，粒径越小，比表面积越大，与冲头的接触面积越大，粘冲风险越高。在处理粘冲问题时，在不影响溶出的情况下，应使用能够接受的最大粒径的API。
此外，API的熔点也会影响粘冲的发生。熔点越低，粘冲风险越大。
API对于粘冲的影响是多方面的，但是需要注意的是合成和制剂人员对于API几乎没有选择权，因为API或其盐型主要受临床疗效、生物药剂学性质以及稳定性等因素影响。在药品处方前研发过程中筛选出有效的分子之后，若在处方开发过程中发现粘冲问题，一般只能从晶型或晶习、粒径分布、流动性等方面去尝试优化来解决问题。
处方和工艺
润滑剂：处方中的润滑剂对粘冲问题影响较大，硬脂酸镁是片剂中最常用的润滑剂。硬脂酸镁作为润滑剂覆盖在颗粒表面，能减少API与冲头的接触，减小摩擦力，从而降低粘冲的风险。一般来说提高润滑剂的比例能减少粘冲，但也有研究表明，在布洛芬-乳糖处方中增加硬脂酸镁的用量反而增加了布洛芬的粘冲。除了润滑剂用量之外，润滑剂的混合时间或强度也会对压片结果产生显著的影响。延长混合时间以及提高混合强度能够使润滑剂更好地包裹在颗粒表面，减少API与冲头的接触，从而降低粘冲风险。但需要注意的是，以硬脂酸镁为润滑剂，过度混合容易产生过润滑，从而降低片剂的硬度以及溶出。
载药量：载药量直接影响药物与辅料的比例，从而影响药物与冲头的接触面积。因此，降低载药量，能降低粘冲风险。
制粒工艺：目前三种常见的工艺分为湿法制粒、干法制粒以及直接压片。从原理上讲，采用湿法制粒的粘冲风险最低。这是由于其工艺特点决定的：一方面粘合剂能较好地包裹API，另一方面颗粒的形成能显著减少细粉量，减小比表面积，两者都减小了API与冲头的接触面积，从而降低粘冲风险。相应地，任何影响所制颗粒性质的辅料或工艺参数均会影响压片结果。如处方中各组分的比例、加浆时间、粘合剂雾化情况、粘合剂内加/外加等。
3.环境因素：
压片时的外界环境也会影响粘冲。对于易吸湿的物料来说，吸收的水分会形成毛细管桥，从而导致物料之间或物料与冲头之间的结合力增强，增加粘冲的风险。场地转移导致湿度变化引起的粘冲常常容易被忽略，虽然GMP车间的温湿度被控制在恒定范围内，但是物料转移和储存过程的湿度变化也可能会导致粘冲的发生。
温度对粘冲的影响对于低熔点药物来说尤为明显，压片过程中产生的热效应可能使物料软化，增加粘冲风险。
改善和避免粘冲的方法
从压片的角度：多数情况下，减慢压片速度能降低粘冲风险，但并不绝对，需针对不同处方单独研究。
设备的角度：保证冲模的质量和维护；对冲模表面的抛光和镀层：有必要和供应商交流筛选合适的冲头；冲头表面的logo可能会加剧粘冲，可尽量避免。如要增加片剂的辨识度，也可采用喷墨的方法。
API的角度
a.调整颗粒的属性：当API的晶型确定之后，可以利用晶体工程学的手段来调节API的晶癖，使高能量的基团尽可能少地暴露在颗粒表面，降低表面能。
b.研磨和过研磨：目前处于研发管道中的药物多半属于BCSⅡ类药物，溶解度低，为了提高溶出和生物利用度，通常会利用研磨降低粒径来改善溶出。但过小的粒径会增大比表面积，从而增加粘冲。因此，需在不影响溶出的情况下，选择尽可能大的粒径。处方的角度
a.适当降低载药量；
b.若采用湿法制粒工艺，可通过调节处方或工艺制备性质更好的颗粒，减少API的暴露，若API的形貌特点较为突出，可通过偏光显微镜观察API的包裹情况，可以在一定程度上预测压片结果。
c.调整处方中的润滑剂或助流剂：选择合适的比例以及混合时间。
通常情况下，粘冲问题一般在放大生产时发现，此时API和处方已基本固定，通过改变处方和工艺的方法来解决粘冲问题的空间较小，如要进行重大变更，则会面临较高的时间和经济成本。因此，最理想的情况是在前期就设计避免粘冲的处方，但是这需要我们对物料性质和工艺特点有深入的了解。
总结
粘冲是一个多因素的问题，改善其中一个因素往往无法完全解决粘冲的问题，解决一个问题也可能加剧另一个问题。因此，基于API、处方、压片工具、生产工艺的多角度考虑更容易获得稳健的方法解决粘冲问题。
参考文献
Pharmaceutical development and technology, 1999, 4(3): 369-375.
Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2020, 60: 101999.
Pharmaceutical research, 2014, 31(1): 160-172.
Journal of Pharmaceutical Sciences, 2018, 107(9): 2267-2282.
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