优化利奈唑胺达托霉素和万古霉紟�/span>

气雾剂的雾化递�?/span>

背景９�/span>

呼吸系统多年来一直是局部治疗的重要课题。目前几种治疗全身性疾病的药物目前正在研究使用喷雾方式给药。呼吸系统具有若干防御机制，喷雾剂小液滴或干粉颗粒不得不绕过这些防御机制以沉积在肺泡中。打浆的纤毛，粘液和巨噬细胞是此过程最主要的障碍。打浆的纤毛，巨噬细胞和粘液的产物根据潜在的呼吸道疾病而有所改变。慢性阻塞性肺病，囊性纤维化和哮喘等疾病会使呼吸系统的防御机制失效。此外，粘稠的粘液使药物无法被吸收、�/span>

肺表面大亍�/span>100平方米，因此喷雾药物可以极快速的通过肺泡的吸收。影响气雾剂微滴产生的几个因素中，最重要的几种可以概括为：喷射雾化器流量，残余杯的设计，残余杯开始雾化时的填充，残余杯负载，药物分子的装载，化学式，粘度，表面张力和药物溶液的浓度、�/span>

影响生产后液滴尺寸的其它因素可概述如下：气道环境内的湿度，气道湍流，喷雾液滴的结构和气道内的温度。药物制剂的化学结构负责从环境中吸收水并产生膨胀。作为药物给药形式的干粉根据颗粒的孔隙率吸收来自环境的水，并且进一步水合可能引起分子的“膨胀”或“收缩”。干粉颗粒的形状的控制可能会诱导咳嗽。如果干粉颗粒在一个轴上维度过大，则呼吸系统的粘膜将被刺激并且将诱导咳嗽。并且，吸入的液滳�/span>/颗粒不应超过5μm、�/span>

喷雾施用和干粉施用之间的主要差异包括喷雾产生的时间。吸入胰岛素是最早的经皮给药的药物之一，并且可以用作气雾剂给药。基于此，我们对气雾剂给药的安全性已进行了大量的研究。根据我们对吸入胰岛素的认知，呼吸系统疾痄�/span>/呼吸道感染的恶化改变了喷雾给药的系统吸收。近年来，已经对吸入抗生素进行了广泛的研究，市场上已经有几种产品、�/span>在我们目前的研究中，我们调查了达托霉素，万古霉素和利奈唑胺是否可作为喷雾式喷雾器或超声雾化器的气溶胶给药，并且我们讨论了最佳的残留杯设计的最佳组合和残余杯的装载、�/span>

材料和方泔�/span>

药物９�/span>

使用以下药物：盐酸万古霉紟�/span>500mg /瓶，达托霉素500mg /小瓶，和利奈唑胺，作为用于静脉内输注的即用无菌等渗溶液提供。每毫升含有2mg利奈唑胺。非活性成分是用于静脉内施用的水性载体中的柠檬酸钠，柠檬酸和葡萄糖。钠＇�/span>Na +）含量为0.38mg / mL＇�/span>5mEq / 300mL袋，3.3mEq / 200mL袋和1.7mEq / 100mL袋）、�/span>

喷雾剂生产系统：

总共选择7个残留杯用于实验＋�/span>4个不超过6mL，和三个容量不超迆�/span>10mL。大残杯的设计在A＋�/span>D咋�/span>E（图2）中展示。小剩余杯将�?/span>B＋�/span>C＋�/span>F咋�/span>G（图3）中展示。残余杯载荷量为2,4,6咋�/span>8mL（仅对于大杯丹�/span>8mL）、�/span>

超声雾化器：

从市场选择三个超声喷雾器（国�/span>4）、�/span>

第一个是NE-U07＇�/span>Omron＋�/span>Kyoto＋�/span>Japan）。紧凑，重量小于350克，包括10毫升药杯，并产生均匀的微尺寸蒸汽颗粒、�/span>

第二个超声雾化器是便携式皃�/span>EasyNeb II＇�/span>Flaem Nuova＋�/span>Martino＋�/span>Italy（�/span>;药物最大容野�/span>8 mL，频玆�/span>2.4 MHz，雾化能力（可调），大约0-0.7mL /分钟（用盐水0.9％进行的测试），粒径2.13μm，质量中值空气动力学直径＇�/span>MMAD），声级10厘米＋�/span>50分贝，工作温�?/span>10°C-40°C，空气湿�?/span> 10＄�/span>-95％、�/span>

第三超声雾化器是意大�?/span>Gessate便携弎�/span>GIMA＇�/span>Choice Smart Health Care Company Limited＋�/span>Wan Chai＋�/span>Hong Kong＋�/span>No G2061259328002）：粒径丹�/span>3-5μm，频玆�/span>2.5 MHz，药杯容野�/span>1-6 mL，在10cm处的声级<50db，工作温�?/span>10°C-40°C，空气湿�?/span>10＄�/span>-95％。加载量丹�/span>2咋�/span>4mL，是三个超声喷雾器中的每一个的残留杯的量、�/span>

液滴测量９�/span>

使用配备月�/span>Scirocco模块皃�/span>Mastersizer 2000装置计算液滴的尺寸分布及其平均直径（d32）。该装置已被修改为能够直接垂直于激光束喷射所产生的液滴。设�?/span>1.33的折射率。测量在环境温度下进行、�/span>

研磨９�/span>

将达托霉素和万古霉素粉末在配备有玛瑙碗（500mL）和6个球＇�/span>20mm＋�/span>20g）的行星式球磨机＇�/span>Pulverisette-5; Fritsch＋�/span>Idar-Oberstein＋�/span>Germany）中研磨，转速约丹�/span>200 rpm，这导致�?/span>7.5g的加速度。我们在研磨120分钟后，获得5μm或更小的MMAD。研磨后，我们从每种药物收集相同重量的粉末，并用2mL 0.9＄�/span>NaCl稀释、�/span>

结果９�/span>

关于残余杯的容量＋�/span>ANOVA结果显示对于药物＇�/span>F = 3.65; P = 0.033），残余杯（F = 5.442; P = 0.0002）和相互作用项药物×残余杯＇�/span>F = 4.045; P = 0.0002）、�/span>从药物均值的95％置信区间来看，抗生素利奈唑胺（2.88μm）和达托霉素＇�/span>2.82μm）提供的液滴尺寸比万古霉素（3.27μm）小、�/span>

杯设讠�/span>D＇�/span>2.67微米），A＇�/span>2.40微米）和G＇�/span>2.63微米）减少液滴大小比其他杯（国�/span>6），虽然置信区间没有明显区分他们的影响、�/span>然而，当显示交互式结果时，这些效果更清楚（国�/span>7）、�/span>事实上，杯子设计D＇�/span>1.80μm）和G＇�/span>1.60μm）在分别与达托霉素和利奈唑胺组合施用时在液滴减少中表现最好、�/span>

残余杯和质量中值空气动力学直径（MMAD）（F = 6,48）、�/span>

残余杯，质量中值空气动力学直径（MMAD）和药物、�/span>

在较高负荷（8mL）下＋�/span>ANOVA的统计学显着差异仅在残余杯（F = 5.290; P = 0.034）中发现，杯D显示最有效＇�/span>2.30μm;国�/span>8）、�/span>

大残余杯和质量中值空气动力学直径（MMAD）（F = 2,8）、�/span>

嘴部件不影响装置的性能，既不影响负载也不影响超声雾化器、�/span>由于达托霉素产生较小的液滴尺寸（2.92μm）（国�/span>9），只有抗生素的表现略有不同＇�/span>F = 7.028; P = 0.049），得到类似于图10的结果、�/span>

药物和质量中值空气动力学直径＇�/span>MMAD）（F = 2,4）、�/span>

药物和质量中值空气动力学直径＇�/span>MMAD）（F = 2,48）、�/span>

总而言之，革兰氏阳性抗生素不像其他药物那样有效地降低液滴尺寸，即使它们在合成方面具有不同的性质。然而，当药物与特定杯设计组合时，液滴尺寸显著降低，下降臲�/span>1.60咋�/span>1.80μm，分别代表利奈唑胺和�?/span>G之间，以及达托霉素和�?/span>D之间的组合显示出最明显的优势、�/span>

当考虑更高的负载水平（8mL）时＋�/span>建议使用D杯型的设计用于降低液滴尺寸（2.30μm）、�/span>